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中国人工合成生命里程碑:创建全球首例人造单染色体真核细胞
发表日期:2019-03-29 22:01| 来源 :本站原创 | 点击数:
本文摘要:人类可否缔造生命?天主的特权可否交由人类本人掌控? 北京时间8月2日凌晨,国际顶级学术期刊《天然》(Nature)同时在线篇将酵母染色体融合的功效。此中一篇来自酵母染色体人工合成范畴宿将、美国科学院院士、纽约大学医学院传授杰夫o博克(Jef Boeke)团队

  人类可否缔造生命?“天主”的特权可否交由人类本人掌控?

  北京时间8月2日凌晨,国际顶级学术期刊《天然》(Nature)同时在线篇将酵母染色体融合的功效。此中一篇来自酵母染色体人工合成范畴“宿将”、美国科学院院士、纽约大学医学院传授杰夫o博克(Jef Boeke)团队,另一篇则来自中国科学院分子动物科学杰出立异核心/动物心理生态研究所合成生物学重点尝试室覃重军研究团队及其合作者。

  中国研究功效的通信作者之一、动物心理生态研究所研究员、中国科学院院士赵国屏对磅礴旧事()暗示,“这是继上世纪六十年代人工合成胰岛素和tRNA之后,中国粹者再一次用合成科学的方式,回覆了一个生命科学范畴十分根本而严重的问题。”

  基因组层面上化学合成生命的大门在2010年正式开启。昔时,曾领衔人类基因组打算的美国科学家克莱格o文特尔(J. Craig Venter)及其团队在《科学》(Science)杂志报道了世界上首个“人造生命”含有全人工化学合成的与天然染色体序列几乎不异的原核生物支原体,惹起惊动。

  2014年起头,美国、中国、英国、法国的研究团队将“人造生命”的方针从原核细菌腾跃至线月,已公开辟表的功效显示,酵母的16条染色体已人工合成了6条。按照打算,科学家们将于2018年岁尾完成全数16条染色体的合成。

  基于酵母可被人工设想的成熟度越来越高,环绕其展开的研究课题也逐步多元化。

  值得一提的是,由中国科学家独立完成的这项研究,是在国际上初次人工建立了单条染色体的真核细胞。同期颁发的杰夫o博克团队功效则最终只能将16条酵母染色体融合至2条,虽然颠末了良多次的测验考试,杰夫o博克团队一直无法获得存活的、仅有一条染色体的细胞。

  中科院深圳先辈手艺研究院合成生物学研究所(筹)副所长、深圳市合成生物学协会常务副会长戴俊彪在接管磅礴旧事采访时对研究功效点评道,“这是人类初次通过尝试手段,实现对一个物种的染色体数目进行系统和大规模的革新。”戴俊彪未参与此项研究。

  戴俊彪暗示,包罗杰夫o博克团队在内的两篇论文的研究成果均表白,天然进化而成的现有真核生物(至多酿酒酵母)染色体数目与功能之间并不具有间接的决定关系,染色体的数目能够进行报酬的改变,同时对细胞发展不形成显著的影响。

  斗胆猜想:1条线型染色体装载所有遗传物质

  在天然界漫长的进化过程中,分歧生命体逐步构成了本身特有的基因组,包罗相对较为不变的DNA序列和固定的染色体数目。

  染色体照顾了生命体发展与繁衍的遗传消息。染色体裸露无核膜包裹的原核生物凡是含有环型布局的一条染色体,而染色体细胞核被核膜包裹的真核生物中,除了雄性杰克跳蚁(Myrmecia pilosula)只含一条染色体,其他所有已知的真核生物都包含数目不等的多条染色体。

  然而,一些根基的生物学问题,例如染色体数目能否与生物的功能具有相关性?以及染色体的数目能否具有可变性?相对于单个染色体,多个染色体对于真核细胞有何劣势?限于手艺的妨碍,这些从未可以或许进行尝试验证。

  2008年,赵国屏参与中科院关于中国科技五十年成长路线图的编撰工作,担任“生命发源、进化与人造生命”部门。看到合成生物学将会给生命科学带来的倾覆性变化,赵国屏向中科院提出申请,以上海动物心理生态研究所分子微生物尝试室为根本,成立了国内第一个“合成生物学重点尝试室”。

  尝试室成立2年后的2011年,曾师从斯坦福大学基因克隆创始人之一斯丹利o科恩(Stanley N. Cohen)传授、38岁即获得国度天然科学基金委“杰青”赞助的覃重军,从链霉菌研究起头向微生物染色体合成、革新、重编程标的目的转型。

  已经对原核生物驾轻就熟的覃重军随后斗胆假设:真核生物能否也能像原核生物一样,用一条线型染色体装载所有遗传物质并完成一般的细胞功能?

  假设之后,覃重军团队将方针锁定在酿酒酵母身上。酿酒酵母是一种模式单细胞真核生物,每个单倍体细胞内包含有16条线型染色体,每条染色体的基因组大小从230kb到1500 kb不等。

  赵国屏暗示,“从和我们尝试的相关性来说,酵母起首是一种单细胞线条染色体,是典型的多染色体真核生物。此外,和大部门真核生物纷歧样的是,酵母染色体上仅有1个着丝粒,能够使得我们的工作相对简单。”

  随后,覃重军等人“工程化精准设想”了定制人造单染色体酵母的指点准绳以及理性阐发、尝试设想、工程化推进的总体方案。2013年起头,酵母染色体的融合工作启动。

  15轮融合建立简约版酵母

  一条完整的真核线型染色体,凡是包含一个用于染色体分手的着丝粒和两个用于庇护染色体结尾的端粒。

  为实现2条染色体的融合,不只仅需要将2条染色体的2个端粒去除后彼此毗连起来,同时还需要将2条染色体中1条的着丝粒去除,从而包管染色体在细胞割裂过程中一般的分手。

  论文中提到,在染色体融合操作中,需遵照一些尺度和准绳。为构成遗传不变的融合染色体和避免双着丝粒染色体的构成,每次融合过程需同时去除1个着丝粒和2个端粒。研究团队用CRISPRCas9系统和酵母强大的同源重组活性开辟了一种切确的染色体融合方式。

  最初剩下的独一1个着丝粒的位置大致要处于最初一条染色体的两头,从而连结染色体两臂均衡。同时,每个着丝粒和端粒的去除都要避免影响相邻基因,和端粒相关的跨越2kb的长段反复序列需删除,避免在错误位点潜在的同源重组。

  此外,染色体融合的挨次是随机的。先导尝试表白,8对染色体随机融合都能成功,最终获得的菌株和野生型酵母菌株一样发展强劲,暗示酵母细胞能够顺应2条染色体的随机融合。

  在上述准绳下,研究团队将VII染色体和VIII染色体起首融合,获得的酵母菌株定名为SY0。在融合过程中,VII染色体右臂的端粒和与端粒相关的长段反复序列被去除,VIII染色体左臂的端粒和与端粒相关的长段反复序列也被去除,同时VIII染色体的着丝粒被去除。

  在同样的融合策略下,进行了15轮染色体端-端融合,最终获得酵母SY14菌株,仅含有1条庞大的线年尝试正式启动到酵母SY14菌株的成功获得,研究团队历经4年时间。

  值得一提的是,从融合挨次来说,比拟于覃重军等人的融合,杰夫o博克团队采用的体例略有差别。

  杰夫o博克团队起首将所有的小染色体融合到了一路,获得带有12条染色体的酵母。随后通过进一步的融合,获得带有8条染色体的酵母。顺次类推,最终获得了带有两条染色体的酵母。

  在整个染色体融合过程中,杰夫o博克团队一直包管所获得的染色体在长度上是接近的。不外,在最初一步将2条染色体融合成一条的过程中,虽然颠末了良多次的测验考试,他们一直无法获得存活的,仅有1条染色体的细胞。

  戴俊彪暗示,杰夫o博克团队无法将两条染色体融合成一条的缘由仍然未知,也许通过比力带有两条和一条染色体酵母的差别,能够协助处理这个问题。

  覃重军则着重提到,“除了端粒、着丝粒,我们还把此中一些反复序列去掉了。别的,我们已经也呈现染色体融合之后酵母就不发展的环境,核查之后发觉仍是在操作上呈现了误差,把着丝粒附近主要的基因毁伤了。”这些大概是染色体融合成功与否的环节。

  成功获得SY14菌株之后,覃重军团队进一步与合成生物学重点尝试室赵国屏研究组、中科院生物化学与细胞生物学研究所周金秋研究员研究组、武汉菲沙基因消息无限公司及军事医学科学院赵志虎研究员等团队合作。

  合作团队随后深切判定了SY14的代谢、心理和繁衍功能及其染色体的三维布局。

  研究团队通过对建立的带有1条染色体的菌株进行阐发,发觉染色体数目削减后的细胞在形态上和带有16条染色体的野生型雷同,在发展上仅呈现较小的差别。染色体数目标削减仅导致少量的基因表达发生差别。

  “从零丁的发展、繁衍来说根基上是一般的,繁衍良多代也很不变。较着的问题是把带有1条染色体的菌株和野生型的酵母细胞夹杂在一路培育,一代一代传代之后会发觉,含有16条染色体的野生型酵母会越来越多,只要1条染色体的酵母会越来越少。”覃重军暗示。

  上述现象意味着,在天然合作的形态下,带有1条染色体的人工革新过的酵母菌株相对于野生型是弱势的。

  别的,染色体融合后具有的最较着的变化是染色体的三维布局。

  野生型酵母染色体在细胞核中能够构成较为不变的三维布局,其特征是所有的着丝粒会堆积在一路,位于细胞核的一端。而所有染色体短臂的端粒和长臂的端粒城市堆积在一路,位于细胞核的核膜附近。

  人工建立的单条线型染色体的三维布局则因着丝粒、端粒等的大量去除发生了庞大变化。论文中提到,因为得到了所有和着丝粒相关的染色体间彼此感化、大部门和端粒相关的染色体间彼此感化,以及67.4%的染色体内的彼此感化,16条天然线性染色体融合到单个染色体中导致了染色体的整个三维布局发生了显著变化。

  该项工作表白,天然复杂的生命系统能够通过人工干涉变简约,天然生命的边界能够被报酬打破,以至能够人工缔造全新的天然界不具有的生命。

  赵国屏认为,这项工作的意义,起首证明带有1条染色体的酵母和野生型并没有太大的不同,仅有一条染色体的酵母是能够存活的。

  “第二点,染色体融合之后最大的改变是染色体三维布局的变化,此前认为染色体的三维布局变化会很大地影响生物体阐扬功能,但此刻看来没有那么大的影响。”赵国屏暗示,“第三点是从进化上来说,研究证了然1条染色体的真核细胞是能够具有的,但它比拟16条染色体的酵母仍是出缺陷,这大概能注释为什么在真核生物进化的过程中,我们此刻看到的几乎都是多染色体。”

  赵国屏强调,基于合成生物学的研究现实上就相当于“建物致知”,“我们 通过扶植一个物品来添加我们的认识。”

  值得一提的是,酿酒酵母凡是仍是研究染色体非常的主要模子,其1/3基因和具有23对染色体的人类基因同源。覃重军等人的建立的简约版酵母未来或为浩繁研究课题供给模子。

  以端粒为例,端粒是线型染色体结尾的庇护布局,人类的过早衰老与染色体的端粒长度间接相关。跟着细胞割裂次数的添加,端粒的长度逐步缩短,当端粒变得不克不及再短时,细胞就会灭亡。此外,端粒的缩短还与很多疾病相关,包罗基因突变,肿瘤构成等。

  与天然酵母的32个端粒比拟,覃重军等人人工缔造的单条线个端粒,为研究人类端粒功能及细胞衰老供给了很好的模子。

  赵国屏引见,将来研究团队会环绕染色体布局功能进一步研究。

  戴俊彪也提到,带有1条或者2条染色体的酵母,能够作为一个新的研究平台,促进我们对染色体重组、复制和分手机制的解析,具有主要的意义。此外,两项研究的成果也申明酿酒酵母对染色体的长度没无限制(至多能够长达12Mbp),这为操纵酵母建立高档生物的新染色体供给了理论根据。

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