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3D Genome Browser:实现可视化基因组3D结构和长距离染色体作用
发表日期:2019-03-29 22:01| 来源 :本站原创 | 点击数:
本文摘要:在哺乳动物的基因组中,染色体的三维布局在基因表达调控中饰演着主要的脚色。在DNA层面上,远端的调控原件(如加强子)能够通过空间布局的接近来调控方针基因的表达。在更高一级的染色体布局中,近年来发觉的拓扑布局域(topologically associating domains

  在哺乳动物的基因组中,染色体的三维布局在基因表达调控中饰演着主要的脚色。在DNA层面上,远端的调控原件(如加强子)能够通过空间布局的接近来调控方针基因的表达。在更高一级的染色体布局中,近年来发觉的拓扑布局域(topologically associating domains)被认为是哺乳动物染色体布局的根基单位[1]。拓扑布局域是大小为兆碱基的染色体高级布局之一,最早被Hi-C手艺所揭示。拓扑布局域为注释远端加强子的基因调控供给了很是好的注释。除了拓扑布局域,其他染色体布局例如A/B布局[2]、染色体环(chromatin loop)[3]等也响应被Hi-C衍生手艺所揭示。这些Hi-C衍生手艺,例如Hi-C,ChIA-PET[4],Capture Hi-C[5],PLAC-seq[6]和HiChIP[7],为研究染色体空间布局供给了史无前例的机遇和挑战。然而,跟着Hi-C数据的飞速增加,高效便当的数据可视化手艺变得迫在眉睫。同时,高效的可视化对于揭示躲藏在Hi-C数据背后的生物学意义具有主要感化。然而,因为这些数据凡是数量复杂且复杂,独立研究者若是想本人实现数据的可视化将变得低效且耗时。

  比来来自美国宾州州立大学的岳峰课题组和华盛顿大学的王艇课题组在Genome Biology颁发了一篇名为“The 3D Genome Browser: a web-based browser for visualizing 3D genome organization and long-range chromatin interactions”的方式文章。该文章引见了他们开辟的基于网页的3D基因组浏览器()。这是目前最风行的3D基因组浏览器,迄今为止, 已被来自120多个国度的数万计用户拜候过,网页点击量曾经跨越了数十万次。该网站具有浩繁染色体布局相关数据类型,包罗Hi-C,GAM,SPRITE,DNase Hi-C,ChIA-PET,PLAC-seq,HiChIP和Capture Hi-C。数据对象包罗人类和小鼠的数十种组织和细胞系,总共数据量达到300余个。网站数据加载敏捷,能够在5秒之内打开一个10Mb大小区域的Hi-C热图。

  该浏览器可以或许使研究人员愈加便利快速地可视化来自于高通量染色体布局捕捉手艺(Hi-C)的数据。其次要功能如下:1)利用热图的体例可视化Hi-C数据以及Hi-C类型手艺如GAM、SPRITE、和DNase Hi-C;2)可视化分歧染色体之间的3D布局;3)比力分歧组织或者物种之间的染色体3D构型;4)将Hi-C 数据转换为虚拟4C(virtual 4C),从而能够更便利地查看特定位点和染色体上其他位置的彼此感化;5)可视化基于染色质免疫共沉淀连系或染色体区域捕捉的Hi-C衍生手艺(例如ChIA-PET,PLAC-seq, HiChIP,Capture Hi-C)。

  在这个项目里,研究员们提出了一种新的二进制格局(BUTLR)用来保留Hi-C数据,从而极大的削减使文件大小而且提高查询速度。除此之外,该Browser还供给了便利的染色体区域缩放功能。用户能够通过基因,染色体位置,和SNP编号对Hi-C数据进行查询。更为主要的是,用户能够将本人的UCSC或者WashU track和Hi-C热图进行无缝跟尾,从而极大地扩展了能够显示地数据类型。

  下面我们将用几个例子来申明若何利用3D Genome Browser进行Hi-C数据挖掘。

  图1: 3D 基因组浏览器的Hi-C查询页面。用户能够选择网站内建数据,或者上传本人制造的BUTLR文件。

  1. 操纵Hi-C数据研究染色体彼此感化

  起首,打开Hi-C查询页面(图1),在该页面中我们能够选择Hi-C方式、物种、参照基因组、组织或细胞系以及数据分辩率。例如,我们能够查询SHH基因在GM12878细胞系中的Hi-C热图。从Hi-C热图上(图2)我们能够看出,该基因与其上游一个已知的加强子区域位于统一TAD内,而且该加强子和SHH启动子具有较高的彼此感化,从而证明了该加强子对SHH的调控感化。我们还能够点击页面右上方的柱状图查看该基因在ENCODE中100多个组织中的表达环境。

  图2: SHH基因在GM12878细胞系中的Hi-C热图。虚线显示SHH与上游一个加强子区域具有高彼此感化,而且该加强子和SHH在统一个TAD中。

  Hi-C还能够揭示SNP的潜在方针基因。我们操纵virtual 4C查询rs12740374,该SNP与人群中低密度脂卵白升高相关。虚拟4C显示该SNP与其下流SORT1的启动子具有较高感化,这一发觉同时也被DNA高敏感性位点连锁(DHS linkage)和ChIA-PET数据所支撑(图3)。同时图中下方的组卵白数据也显示该SNP位于一个可能的加强子区域。这些证据表白SORT1可能是rs12740374的方针基因。

  图3: 操纵虚拟4C和DHS连锁揭示SNP的潜在方针基因。rs12740374位于一个可能的加强子区域和CEBPB卵白连系位点。

  3. 操纵Capture Hi-C数据研究高分辩率启动子-加强子的彼此感化

  在图4中,我们操纵Capture Hi-C数据阐发PAX5的调控机制。我们起首发此刻原始B细胞中PAX5的启动子和其上游的ZCCHC7区域具有彼此感化[13]。通过DNA酶超敏感位点(DHS)数据和组卵白润色数据,我们也发觉了与该启动子感化的区域是一个可能的加强子。同样的,在Hi-C热图上,我们也发觉了这两个区域具有较强的彼此感化。这些证据都申明了位于ZCCHC7上游的这个加强子可能是调控PAX5基因表达的环节。风趣的是,之前的研究报道指出该加强子的删除使得PAX5表达下调并导致白血病[14]。这个例子反映了我们能够操纵3D Genome Browser和利用Capture Hi-C数据研究精细的启动子-加强子感化。

  4. 通过对比Hi-C热图来研究分歧物种间染色质构型的保守程度

  我们还能够用Hi-C对比模式来研究染色质构型在分歧物种之间的保守性。图5显示了BCL6区域在人淋巴细胞系(GM12878)和鼠细胞系(CH12)的Hi-C热图。从Hi-C热图的类似性能够看出该区域的染色质构型在人和鼠中保守程度较高。

  图5: 比力人和小鼠的BCL6基因附近的染色质构型的保守性。

  5. 操纵Hi-C数据检测染色体布局变异

  很多研究发觉Hi-C能够被用于检测染色体布局变异(structural variantion)。分歧类型的布局变异,例如删失、插入、异位和倒装城市导致Hi-C热图发生响应的变化[15]。BCR-ABL基因融合是慢性粒系白血病的致病变异。该变异是由9号染色体和22号染色体的异位变异导致的。我们能够通过Hi-C热图检测该异位变异(图6)。K562是从慢性粒系白血病患者中培育的细胞系。图6a显示的是K562中22号染色体9号染色体的Hi-C热图。两头菱形区域显示出22号染色体9号染色体具有较强的彼此摆布,而在一般细胞中,这种染色体之间的彼此感化是微乎其微的,而且远小于染色体内部的彼此感化。因而,我们可以或许揣度出22号染色体9号染色体发生了融合,导致了分歧染色体之间的彼此感化加强。而且在融合断点区域,我们能够看到是BCR和ABL基因发生了融合。比拟之下,在一般的GM12878淋巴细胞系中,我们没有看到雷同的分歧染色体之间的彼此感化加强(图6b)。通过3D Genome Browser的查询染色体之间的感化功能,研究者可以或许发觉基因组的布局变异及其可能导致的基因调控改变。

  3D Genome Browser还有浩繁功能未能在本文涵盖,例如虚拟4C(virtual 4C)和分歧Hi-C数据的差别阐发,这些功能同样有助于挖掘Hi-C数据背后的生物学意义。接待泛博有志于进修3D基因组的科研工作者利用和摸索我们的3D Genome Browser。

  图6: a).K562中chr22和chr9的Hi-C热图,虚线显示断点在两条染色体地点位置。b).GM12878中一般的chr22和chr9的Hi-C热图没有显示出加强的染色体之间的彼此感化。

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  (来历:科学网)

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