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Science丨胚胎发育的异染色质重编程过程对细胞命运的决定
发表日期:2019-03-30 22:06| 来源 :本站原创 | 点击数:
本文摘要:原题目:Science丨胚胎发育的异染色质重编程过程对细胞命运的决定 撰文 程然然 胚胎发育的沙漏模子(hourglass model,上图)是指在胚胎发育晚期,各个物种差别较着;但到胚胎发育中期,物种间的差别趋同;然后到胚胎发育的后期又趋异发育【1】。在分歧物种晚

  原题目:Science丨胚胎发育的异染色质重编程过程对细胞命运的决定

  撰文 程然然

  胚胎发育的“沙漏模子”(hourglass model,上图)是指在胚胎发育晚期,各个物种差别较着;但到胚胎发育中期,物种间的差别趋同;然后到胚胎发育的后期又趋异发育【1】。在分歧物种晚期胚胎发育阶段,准确的器官发生对生命的延续至关主要,虽然这些物种的分化发生在几百万年前,但其背后的分子过程很是雷同 ,并将此阶段称为种系特征性发育阶段(phylotypic stage)【1】。近年来,跟着表观基因组手艺的不竭前进,人们对哺乳动物晚期胚胎发育过程中表观遗传重编程研究取得了庞大冲破,但检测活络度无限,细胞数目少等要素仍然限制了在种系特征性发育阶段染色质动力学变化的研究。

  异染色质润色H3K9me3是一种抑止性的组卵白润色,在成体细胞中大量具有于基因组的反复富集区域,包罗着丝粒和端粒区域,使得异染色质的卵白编码基因发生缄默【2, 3】。前期研究表白H3K9me3节制了基因组的不变性和分化,并通过ULI-NChIP-seq手艺成立了晚期胚胎发育及植入后胚胎细胞命运决定过程中异染色质润色H3K9me3的图谱【4】。然而尚缺乏在胚层阶段以及细胞谱系成立过程中,全异染色质重编程过程的研究。在iPS细胞诱导及体细胞核移植(SCNT)的过程中报酬去除H3K9me3润色,能够极大的提高重编程效率【5】,因而理解在一般发育过程中, H3K9me3重编程若何决定细胞命运具有主要意义。

  研究人员操纵小鼠胚胎内胚层和肝脏、胰腺谱系阐发了srHC(sonication-resistant heterochromatin)和H3K9me3的动态变化(resistance to sonication即抗声波降解法,被认为是异染色质形态的indicator,能够通过一种生物物理方式 (gradient-seq) 区分srHC和常染色质的H3K9me3和H3K27me3【6】)。文中采用蔗糖梯度依赖的srHC-seq方式发此刻内胚层细胞、肝本色细胞和成熟的beta细胞中,其srHC在基因组中具有类似部门。在内胚层分化时,srHC呈现较着的动态变化,肝本色细胞和成熟beta细胞发育过程中,别离有5979和4979个基因解压缩,而1630和5632个基因获得srHC。GO阐发,在成年的功能基因中srHC被移除。研究人员绘制了在胚胎发育后期分歧阶段的H3K9me3润色图谱,通过比力其在内胚层、中胚层、原肠胚晚期和分化细胞的变化发觉,H3K9me3润色更多的集中到内胚层和中胚层基因组,启动子和转录终止位点。对谱系发育的分歧阶段H3K9me3润色阐发表白,当内胚层细胞分化成肝脏和胰腺的祖细胞时,H3K9me3润色显著削减,同样的变化过程也顺应于中胚层谱系。

  H3K9me3 和 H3K27me3润色可独立或连系具有于srHC和开放的染色质中。与异染色质润色H3K9me3分歧,H3K27me3润色在胚胎内胚层、肝本色细胞和成熟的beta细胞分歧的基因和基因间隔区呈类似分布。值得留意的是,在肝脏和胰腺谱系终端分化的细胞中H3K27me3润色与srHC大量缺失。同时,检测到H3K27me3润色在发育过程中逐步削减,且与H3K9me3润色互补,配合节制特定基因的发育缄默。总之,异染色质润色H3K9me3在胚层细胞中短暂添加以抑止与成熟细胞功能相关基因的表达,并在胚胎分化成分歧器官时被移除。

  组卵白甲基转移酶Setdb1、Suv39h1和 Suv39h2是H3K9me3润色所需要的【7】,研究人员操纵内胚层特异的前提性敲除Setdb1小鼠,对其e11.5的肝脏阐发发觉,Setdb1调控肝细胞分化,并建立了内胚层特异的前提性敲除Setdb1、Suv39h1和 Suv39h2的小鼠品系(TKO)。卵白质阐发发觉Setdb1、Suv39h1和 Suv39h2的缺失显著降低了H3K9me3,但H3K27me3和H3K9me2无较着变化。在一月龄,与一般小鼠比拟,TKO小鼠体型偏小(下图),体重削减了约3倍。基因组阐发发觉srHC和H3K9me3显著削减,电镜察看发觉浓缩染色质大量缺失(下图)。一月龄小鼠肝脏的RNA-seq数据显示在TKO小鼠肝脏中非肝脏基因的表达添加,无法诱导成熟肝细胞基因如MUPs的表达。在晚期发育过程中,H3K9me3异染色质润色缺失导致肝细胞成熟受损,而且不恰当谱系基因的表达在出生后一个月仍具有。

  这项研究阐发了siHC和H3K9me3的分布,发此刻晚期未分化的内胚层和中胚层细胞的基因体中具有较高的异染色质,在细胞分化过程中siHC和H3K9me3显著削减。H3K9me3相关甲基转移酶缺失的小鼠模子表白,准确的异染色质成立对细胞分化至关主要。这项研究强调了染色质表观遗传润色在胚胎发育过程中节制细胞命运的主要性。同时为异染色质H3K9me3润色与homeobox卵白在胚胎发育的“沙漏模子”中彼此感化,节制种系特征性发育阶段 (phylotypic stage) 特定基因的活性以确保细胞谱系的准确成立供给了无力的理论根本。

(责任编辑:admin)
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